Aplicación de un sistema in silico múltiple para la priorización en la selección de compuestos antimaláricos (TCAMS) del centro de investigación de Tres Cantos.

P. Castañeda-Casado, S. Gresham, E. Jimémez-Navarro, A. Giddings, J. Muñoz-Muriedas, C. Hattotuwagama, J. Harvey, S. Robinson

 

Resumen

Introducción: Como parte del compromiso de GSK en la reducción del fracaso en las fases de desarrollo clínico y preclínico, se ha implementado en las fases más tempranas de desarrollo una estrategia para evitar los problemas de genotoxicidad que son los que, en mayor manera, pueden obstaculizar la progresión a fases más avanzadas. El objetivo de este trabajo es aplicar la nueva estrategia de GSK para la priorización de compuestos que permita seleccionar aquellas estructuras con menor riesgo de genotoxicidad utilizando una combinación de herramientas computacionales que predice el resultado del test de Ames. Materiales y Métodos: Compuestos de la colección de GSK, activos en el screening fenotípico frente a P. falciparum, fueron utilizados en este estudio. Tres modelos, Derek Nexus (Lhasa Limited, Leeds, UK), Leadscope y un método de mecánica cuántica desarrollado internamente se utilizaron para las predicciones in silico.Resultados: la combinación de los tres modelos de predicción tuvo un porcentaje de éxito del 75% con sólo 1 falso positivo. Conclusiones: Moléculas con 2 o más alertas de genotoxicidad generadas por este sistema múltiple deberían ser despriorizadas o ensayadas experimentalmente cuanto antes para descartar su riesgo de genotoxicidad.

Palabras clave

in silicio; antimaláricos; priorización; 3Rs; SAR
pdf
EnglishSpanish