Modelos celulares para predecir la hepatotoxicidad humana de fármacos

M. J. Gómez-Lechón, L. Tolosa, M. T. Donato

 

Resumen

La lesión del hígado por fármacos es una de las causas principales de enfermedad hepática y de retirada del mercado de fármacos autorizados. Son varios los modelos de células hepáticas utilizados durante el desarrollo de fármacos para la valoración temprana de su seguridad. Los estudios basados en hepatocitos cultivados han contribuido al conocimiento de los mecanismos implicados en la toxicidad por fármacos. Una limitación fundamental de los hepatocitos cultivados en monocapa es la pérdida temprana de funciones hepáticas, en particular la capacidad para metabolizar fármacos. El cultivo tipo sándwich mantiene la polaridad de los hepatocitos y los sistemas de transporte y estabiliza su funcionalidad mejor que el cultivo en monocapa. Puesto que la organización espacial 3D y las interacciones celulares heterotípicas son esenciales para la homeostasis funcional del hígado, los hepatocitos cultivados en sistemas que reproducen las interacciones entre células, célula-biomatriz y el flujo de nutrientes característicos del microambiente hepático (cultivos 3D, co-cultivos con células no parenquimales, sistemas microfluidicos) presentan mayor capacidad metabólica y han sido propuestos para mejorar la predicción in vitro de la hepatotoxicidad. Otras células hepáticas han sido propuestas como alternativa a los hepatocitos para evaluar la hepatotoxicidad. Si bien las líneas celulares de hepatoma tienen menor capacidad metabólica que los hepatocitos, presentan ventajas clave para el cribado de fármacos (vida ilimitada, reproducibilidad, gran disponibilidad, fácil manejo). También se utilizan células manipuladas para la expresión estable o transitoria de enzimas de biotransformación. Por último, los hepatocitos procedentes de células madre son sistemas in vitroemergentes que proporcionarían una fuente estable de hepatocitos, a partir de individuos con características polimórficas especiales, sumamente valiosa para la predicción preclínica de la toxicidad de nuevos fármacos.

Palabras clave

co-cultivos; células manipuladas genéticamente que expresan CYPs; hepatocitos; líneas celulares de hepatomas; cultivo en sandwich; esferoides; cultivos en soportes tridimensionales
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